Recibió lecciones de violín en su infancia, para posteriormente aprender a tocar el piano gracias a Pete Johnson que le enseñó a tocar blues; tocaría el piano para películas mudas en Amarillo (Texas). Estudió música en la Universidad de Wilberforce. Budd Johnson, después, le inició en el saxofón. Aunque su aprendizaje del saxofón fue relativamente tardío, a partir de 1930, eso no le impidió hacerse conocido progresivamente en las orquesta del suroeste de músicos como Gene Coy, Jap Allen, Blanche Calloway y la Young Family Band (donde recibió varias lecciones de Lester Young y su padre). En 1931, se unió a la orquesta de Benny Moten y tocó en temas como "Lafayette" y "Moten Swing". Durante los años treinta tocó también con las big bands de Andy Kirk, Fletcher Henderson, Benny Carter, Willie Bryant, Cab Calloway y Teddy Wilson. El momento más importante en la carrera musical de Webster se produjo en 1940 cuando se incorporó a la orquesta de Duke Ellington para convertirse en el primer saxofonista importante de la misma, llegando a desempeñar un papel crucial en muchas de las obras clásica de Ellington en esa etapa como "Cotton Tail", "Conga Brava" y "All Too Soon". Además, superando la percepción que se tenía de él como un clon de Coleman Hawkins, encontró su propia voz moviéndose siempre entre un estilo arrebatado y otro romántico, con un inconfundible timbre chillón y usando con frecuencia el vibrato. Estuvo con Ellington durante tres años. En lo personal, se hizo conocido por su oscilaciones de carácter debidas a su afición al alcohol. Desde 1944, lideró sus propios grupos y trabajó también para otros músicos como Raymond Scott, John Kirby, Sid Catlett y Stuff Smith. Se volvió a juntar con Ellington en 1948-1949, realizó giras con Jazz At The Philharmonic en los cincuenta y trabajó más tarde acompañando en el estudio a cantantes como Billie Holiday, Ella Fitzgerald y Carmen McRae. En 1964 Webster se trasladó a Copenhagen, desde donde empezó a trabajar por toda Europa, tocando en clubes y festivales con distintos músicos. En 1974, Webster fue elegido por los críticos para entrar en el Down Beat Hall of Fame.
Hoy le escucharemos improvisando con el tema de Over The Rainbow.
